La Capilla Sixtina, la más famosa del Palacio Apostólico de la ciudad del Vaticano, se inauguró el 9 de agosto de 1483 con una misa en la cual se dedicaba la obra a la Virgen María. Años más tarde, luego de la muerte del Papa Sixto IV, en 1484, la Capilla fue bautizada con el nombre actual de Sixtina, en honor al Papa que fue su iniciador.
Con respecto a las primeras decoraciones al fresco, intervinieron numerosos maestros pintores del Renacimiento Italiano como Sandro Botticelli, Luca Signorelli, Cosimo Roselli, Perugino, Pinturicchio, Ghirlandaio, Piero di Cosimo y Bartolomeo della Gatta. Estos artistas pintaron los 12 cuadros existentes en las paredes laterales y la Galería de los Papas, entre otras decoraciones menores. Con respecto a los cuadros, seis de ellos se encuentran en la pared a la derecha desde la entrada a la Capilla, que se define como pared norte. Estos frescos se refieren a la vida de Cristo. En cambio, los seis cuadros restantes, pintados en la pared a la izquierda desde la entrada, definida como pared sur, corresponden a la vida de Moisés.
La Capilla Sixtina, como máximo tesoro artístico del Vaticano, tuvo su origen durante el reinado del Papa Sixto IV, que ocupó el trono papal entre los años 1471 al 1484. Este Pontífice, conocido como amante de las obras de arte e impulsor del embellecimiento de Roma, contrató al Arquitecto Giovanni Dolci para que construyera una nueva capilla al lado de la gran Catedral de San Pedro y que estaría sobre la derecha desde la plaza, sin embargo no visible por estar colocada entre otros edificios vaticanos.
La construcción iniciada en el año 1475 sobre el emplazamiento de una capilla anterior, tuvo una primera finalización en el año 1783, incluyendo las primeras decoraciones con pinturas al fresco. La nueva obra, llamada desde el principio con el nombre de Capilla Palatina, corresponde a un edificio alto, rectangular y de ladrillos. Sus medidas son: 40.93 metros de longitud por 13.41 metros de ancho, mientras su altura alcanza los 20.7 metros. Estas medidas fueron elegidas por similitud con las que pertenecieron al templo de Salomón, de acuerdo al Antiguo Testamento.
Con el nombramiento del Papa Julio II, en 1503, quien reinó hasta 1513, comenzó la segunda etapa decorativa del techo de la Capilla Sixtina. Esta tarea tuvo como fin la redecoración de la bóveda, incluyendo, también, la franja que corre desde el borde del techo hasta la parte superior de las ventanas. En los años anteriores se produjeron problemas estáticos que afectaron la Capilla, ocurridos durante las excavaciones realizadas alrededor del edificio, debido a la construcción de la Torre Borgia (obra del Papa Alejandro VI) y los trabajos para terminar la construcción de la Catedral de San Pedro. Tras abrirse una larga grieta en la bóveda, se encargó al arquitecto Donato Bramante, que en aquel entonces trabajaba en la Catedral, reparar los daños, éste lo hizo y colocó, además, una base con hierros en el piso ubicado sobre la Capilla para asegurar con estos la firmeza del techo de la bóveda. Para cubrir la estética, luego del arreglo, se pintó un rayo en la bóveda, que fue luego tapado por la decoración de Miguel Ángel.
El 8 de mayo de 1508 Miguel Ángel firmó el primer contrato para la nueva decoración, que duró hasta el 1512, cuando la Capilla se abrió al público el 31 de diciembre de ese año.
La idea de la nueva decoración nació cuando, en el año 1530, el Cardenal Alessandro Farnese fue elegido Papa con el nombre Pablo III. En efecto, el 1 de setiembre de 1535, Miguel Ángel fue nombrado por Pablo III, primer Arquitecto, Escultor y Pintor del Vaticano. Fue citada, en el mismo documento, la futura decoración de la pared de la Capilla Sixtina donde se encuentra el altar. Equivocadamente se presumió que el artista haya comenzado la labor a partir de esa fecha. Realmente, lo hizo al año siguiente (1536). Antes de las pinturas, Miguel Ángel hizo construir un nuevo muro en la pared con ladrillos seleccionados, dando al mismo una ligera inclinación hacia adentro en la línea del piso. Se cree que esta medida fue tomada para resaltar más la pintura.
